根据梅毒的病程长、绝大部分时间处于潜伏期、出现的症状很复杂、与很多非病毒性疾病相类似的特点，必须结合病史、体检及化验的结果进行综合分析和诊断。对有不洁性交史、与梅毒病人接触史并疑为潜伏梅毒者，应做梅毒血清学检查；先做非特异性试验（RPR），必要时再做特异性试验（TPHA）。
梅毒病人血清检查数值在治疗前后变化较大，同时还会出现假阳性反应，常见的有二种：
（1）技术性假阳性反应为技术上误差所致，如试验器材不洁、消毒不严格、抗原质量欠佳、技术操作不熟练、加热灭活温度不适宜、饭后取血、血液中含脂肪过多等。生物性假阳性是某种疾病或机体某种内在因素所致。
（2）生物假阳性常出现于各种螺旋体所引起的疾病，如雅司、回归热、鼠咬症、平他，以及麻风、疟疾、系统性红斑狼疮、传染单核细胞增多症、非典型肺炎等。此外，多次失血、妊娠、月经期、应用麻醉剂等，均可出现假阳性反应。
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